Proefschrift A. Marije Boonstra

"Aspects of ADHD in Adults. Neurocognitive functioning, actigraphy, effects of methylphenidate, and association with genetic polymorphisms." Op 3 april 2006 heeft A. Marije Boonstra aan de Radboud Universiteit te Nijmegen haar proefschrift over klinische studies naar de validiteit van de diagnose ADHD bij volwassenen verdedigd.

Dit proefschrift bevat een aantal empirische, klinische studies naar verschillende aspecten van Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD, in het Nederlands Aandachtstekort Stoornis met Hyperactiviteit) bij volwassenen.


Hoofdstuk 2: Meta-analyse van executieve functies
Hoofdstuk 3: Executieve functies in volwassenen met ADHD
Hoofdstuk 4: Het effect van methylfenidaat op inhibitie
Hoofdstuk 5: Actigrafie aspecten van slaap en effecten van methylfenidaat hierop
Hoofdstuk 6: Relatie tussen neurocognitie en genetica


Hoofdstuk 2: Meta-analyse van executieve functies
In verschillende theoretische verklaringen van ADHD bij kinderen wordt de nadruk gelegd op executief functioneren als belangrijkste verklarende neuropsychologische domein voor de stoornis. Executieve functies zijn de uitvoerende en controlerende functies van het brein, zoals planning, werkgeheugen en remmen van gedrag. Om vast te stellen of dergelijke theoretische accounts gesteund worden door empirische gegevens voor volwassenen met ADHD, werd executief functioneren en non-executief functioneren tussen volwassenen met ADHD en normale controles vergeleken in een meta-analytische onderzoeksopzet. Er werden dertien onderzoeken vergeleken waarin 1) ten minste een test voor executief functioneren werd gebruikt, 2) een groep volwassenen met ADHD werd vergeleken met een groep volwassen normale controles, 3) voldoende informatie werd verschaft voor het berekenen van effect groottes en 4) gebruik was gemaakt van DSM-III-R of DSM-IV criteria voor het stellen van de diagnose ADHD. Er werden medium effect groottes gevonden in zowel het domein van executief functioneren (inhibitie en flexibiliteit) als het non-executieve domein (consistentheid van reageren, lezen van woorden en benoemen van kleuren). Het lijkt erop dat neuropsychologische problemen in volwassenen met ADHD niet beperkt blijven tot het gebied van executief functioneren. Dit onderzoeksgebied is echter hard toe aan beter ontworpen tests voor executief functioneren, methodologische verbeteringen en directe vergelijking tussen verschillende klinische groepen om vragen met betrekking tot specificiteit te kunnen beantwoorden.
Meer informatie.


Hoofdstuk 3: Executieve functies in volwassenen met ADHD
In dit hoofdstuk werden 49 zorgvuldig gediagnosticeerde volwassenen met ADHD vergeleken met 49 normale controles, gematched op leeftijd en geslacht, op een groot aantal tests in vijf gebieden van executief functioneren (inhibitie, vloeiendheid, planning, werkgeheugen en flexibiliteit) en enkele andere neuropsychologische functies ter controle voor non-executieve testeisen. Na strenge controles voor non-executieve functie-eisen en IQ, toonden volwassenen met ADHD problemen met inhibitie en flexibiliteit, maar niet in de andere geteste domeinen. Deze resultaten wijzen erop dat ADHD in volwassenen met name een stoornis in inhibitie is.
Meer informatie: artikel aangeboden voor publicatie.


Hoofdstuk 4: Het effect van methylfenidaat op inhibitie
Het effect van methylfenidaat (Mph) op inhibitie (remming van gedrag) en enkele andere cognitieve functies in 43 volwassenen met ADHD werd onderzocht met behulp van de Conners’ Continuous Performance Test (CPT) en de Change Task (ChT). In een dubbelblind, cross-over, placebo gecontroleerd medicatieonderzoek met Mph, werden de tests afgenomen in de derde week van individueel getitreerde behandeling met Mph (maximale dosis 1 mg/kg/dag) en in de derde week van behandeling met placebo. Er waren grote effecten van medicatie voor commissie fouten, standaardfout van de gemiddelde reactietijd en ‘attentiveness’ op de CPT en voor ‘response re-engagement’ snelheid op de ChT . Voor de Stop Signal Reaction Time (SSRT) op de ChT werden ook grote effecten van Mph gevonden, maar alleen in een groep deelnemers die met placebo lage SSRT’s lieten zien. Mph verbetert zoals verwacht inhibitie, het kernprobleem van ADHD, en enkele andere cognitieve vaardigheden in volwassenen met ADHD.
Meer informatie.


Hoofdstuk 5: Actigrafie aspecten van slaap en effecten van methylfenidaat hierop
Hoofdstuk 5 was bedoeld om parameters van slaap, activiteit en circadiane ritmes en de effecten van Mph hierop te onderzoeken in een groep volwassenen met ADHD. Actigrafie (een actometer is een klein apparaatje dat bewegingen en aspecten van slaap registreert) en logboek data werden gedurende zeven opeenvolgende dagen en nachten verzameld bij 33 mensen met ADHD en 39 normale controles, om baseline gegevens te verkrijgen. In de ADHD groep werden vervolgens herhaalde metingen gedaan onder behandeling met placebo en Mph, in een dubbelblind cross-over design.
De baseline vergelijkingen wezen op hogere activiteit gedurende de dag in de ADHD groep Daarnaast werden verlaagde slaap effectiviteit, een langere latentie van inslapen en kortere gemiddelde slaapblokken gevonden. Bovendien wezen de resultaten op een hogere stabiliteit binnen dagen en een lagere variabiliteit tussen dagen in de ADHD groep. Subjectieve metingen duidden op een lagere kwaliteit van slaap in de ADHD groep dan in de controle groep.
Behandeling met Mph leidden tot later naar bed gaan, langere latentie van inslapen en een kortere slaapduur. Gedurende deze kortere slaapduur werden de deelnemers echter minder vaak wakker, duurde de perioden dat ze wakker waren korter en slaapblokken langer. De variabiliteit tussen dagen nam toe.
Deze data suggereren dat slaapproblemen inherent zijn aan ADHD in volwassenen en dat ze niet veroorzaakt worden door of verergeren met behandeling met Mph. In tegendeel, stimulantia verbeteren de kwaliteit van slaap in volwassenen met ADHD.
Meer informatie: artikel geaccepteerd voor publicatie in Sleep.


Hoofdstuk 6: Relatie tussen neurocognitie en genetica
Het onderzoek in dit hoofdstuk werd uitgevoerd om een eerste verband tussen enkele genetische polymorfismen en neurocognitieve vaardigheden in volwassenen met ADHD vast te stellen, om zo de zoektocht naar endofenotypen te ondersteunen. Endofenotypen zijn constructen die tussen gedrag en genen in liggen en die het onderzoek naar genetica zouden kunnen vergemakkelijken. Van 45 volwassenen met ADHD werd het genotype vastgesteld op vier key kandidaat polymorfismen (DRD4 48 bp repeat, DRD4 120 bp duplicatie repeat, SLC6A3 40 bp VNTR en COMT Val158Met). Vervolgens werd we de groep per polymorfisme ingedeeld naar genotype (DRD4 48 bp op grond van aan- of afwezigheid van 7-repeat allelen, DRD4 120 bp naar aan- of afwezigheid van twee L allelen, SLC6A3 naar aan- of afwezigheid van een 10-repeat allel en COMT naar genotype Val/Val, Val/Met of Met/Met) en werd de prestatie van de subgroepen op een groot aantal neurocognitieve tests vergeleken.
Het COMT Val158Met polymorfisme was gerelateerd aan verschillen in IQ en reactietijd, de beide DRD4 polymorfismen (48 bp repeat en 120 bp duplicatie) vertoonden een associatie met verbaal geheugen vaardigheden en het SLC6A3 40 bp VNTR polymorfisme kon gekoppeld worden aan verschillen in inhibitie. Deze bevindingen duiden onder voorbehoud van replicatie op mogelijke endofenotypen voor ADHD in volwassenen.
Meer informatie: artikel aangeboden voor publicatie.


Met de onderzoeken die in dit proefschrift werden gepresenteerd, is bijgedragen aan de onderbouwing van de externe (concurrent en preditive) validiteit van de diagnose ADHD bij volwassenen. De neuropsychologische en actigrafische data hebben bijgedragen aan de beschrijving van de stoornis buiten de klinische symptomen om en op deze manier hebben ze geholpen om het fenotypische en endofenotypische plaatje van de stoornis in volwassenen en bepalen. In de koppeling met genetische data hebben de neuropsychologische gegevens ook bijgedragen aan richting voor toekomstig genetisch onderzoek van de stoornis.